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【专题评论】星星之火可以燎原:肺动脉高压从传统诊疗走向精准医学的20年

添加时间:2018-09-19 15:13:56?? 浏览次数:?次 ?? 【 】 ??打印 ??关闭窗口

本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(06): 476-479

作者:?王晓建 张宏达 荆志成

单位:中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室

? ? ? ?精准医学是个新名词,但绝不是新概念。它源于人类基因组计划,与个体化医疗(personalized medicine)一脉相承,二者目的很相似,都是要"辨证论治",即把传统医学定义的一类疾病,比如高血压,进行更精确的表型鉴定,根据患者的个体差异,选择针对每一位患者最合适的治疗,或者说干预和管理方案。相对于个体化医疗,精准医学更强调结合最新科学技术,例如基因组、转录组、蛋白组、代谢组,甚至包括宏基因组等生命组学技术以及生物信息学等前沿技术,对大样本人群与特定疾病进行精细分析与鉴定,建立不同层面三维数据的大数据库,精确寻找疾病的原因和治疗靶点,对一种疾病不同状态和过程进行精确亚型分类,最终实现4个"right"——"right time(精准的时机)"、"right patient(特定的患者)"、"right treatment(合适的治疗)"和"right dose(精准的剂量)"。这4个"right"是目前传统医学的诊疗模式转向未来医学的精准化管理模式的起点,也是我们团队近20年来一直衡量自己行为的基本准则。

? ? ? ?肺动脉高压是一类临床异质性很强的临床综合征,遗传和环境等万千因素均可导致不同个体肺动脉血压升高,而且可在各种年龄发病,症状隐匿,进展迅速,患者预后很差,平均5年生存率低于50%[1]。过去20年,我们团队一直专注于肺动脉高压领域的临床与基础研究,建立了中国肺动脉高压患者临床队列和生物样本库,并从基因组学、表观遗传学、代谢组学、蛋白组学、宏基因组学等多方面对疾病进行了系统研究,初步描绘了中国肺动脉高压遗传突变图谱,并发现了多个新型生物标记物和潜在干预靶点。一路走来,我们对于肺动脉高压的精准医学,有实践,有体会,有感悟,也有对将来的展望。

一、建立中国肺动脉高压研究队列和生物样本库

? ? ? ?高质量、高标准、大规模的临床研究队列和生物样本库是一切生命组学研究的起点和根本,也是精准医学的基石。目前,全球各国普遍认识到,高质量研究队列不仅关系到国民健康战略,而且关系到生物资源战略、国家安全战略,政府主导建设国家级健康人群队列已经成为主流。在美国版精准医学计划中,首个任务就是开展百万患病人群的队列研究。在中国版精准医学计划中,"十三五"精准医学重大科技专项率先开展的是重大疾病和罕见病研究队列研究。

? ? ? ?我们团队的肺血管病患者队列始建于1998年,至今已近20年。随着精确诊断肺动脉高血压的能力提高,我们逐渐能全面、精准地对此类患者临床表型进行评估,这是精准医学高质量研究的核心基础。我们建立了详细的病史数据库,对每个患者生活中的潜在危险因素都要进行记录和分析,比如病毒和结核感染,口服减肥药以及潜在家族史;不断跟踪心血管影像学技术,利用超声心动图、核磁、增强CT以及核医学技术评估患者心肺结构和功能;用右心导管检查和急性药物试验来评估患者血液动力学状态;用组织活检和病理,包括电镜评价肺血管病理重构;通过心肺运动试验评估患者心脏储备和预后[2];通过问卷调查评估患者的心理状态和社会经济地位[3];并对患者进行持续、长期的随访和调查(最早入选的患者已随访近20年),建立包含组织病理、心理状况、运动生理功能、家庭等各种指标,比较完整、长期(longitude)的疾病表型组(phenomics)数据库。

? ? ? ?我们依托心血管疾病国家重点实验室,建立了肺血管疾病患者生物样本库。在患者签署知情同意书后,我们在入院、治疗和随访的多个时间点连续收集血液、尿液及微生物群落等样本,建立包含时间维度的"三维"生物样本库(Biobank)。对于遗传性疾病的家系患者,我们走访全国30多个省市,到患者家中收集样本。对于极其罕见或者预后很差的患者,我们发展了永生化淋巴细胞技术对家系的遗传样本进行永久保存。我们从外周血淋巴细胞培养多能诱导干细胞(iPSC),并定向诱导分化为该患者的内皮细胞和平滑肌细胞,研究基因型与疾病表型的关系。截止到2017年5月,我们团队构建了在国际上令同行羡慕的肺血管病患者研究队列和生物样本库,其中已经有遗传性家系73个,各种肺血管病患者超过7 000例,各类生物学样本超过20万份。

二、基于基因突变的肺动脉高压病因学研究

? ? ? ?基于基因突变和遗传变异对疾病进行精细分类是精准医学的重要内容。肺动脉高压与其他很多疾病相似,也是遗传和环境相互作用的结果。20年前,已经报道肺动脉高压具有明显的家族聚集性,并呈现常染色显性遗传模式。但是,肺动脉高压的致病基因有哪些,致病基因突变与疾病表型和预后有怎样的关系,当时完全未知。

万博体育app 下载苹果? ? ? ?基于已建立的临床队列和生物样本库,我们团队对中国人肺动脉高压的病理机制进行了深入探讨。首先从遗传学入手,2002年首次报道了中国遗传性肺动脉高压家系的临床特征[4]。2004年首次发现中国家族性肺动脉高压患者存在BMPR2基因突变[5]。2012年我们完成了中国肺动脉高压患者BMPR2突变谱的初步筛查,发现14.5%的特发性以及53.5%的家族性肺动脉高压患者均携带BMPR2突变[6]。随后报道BMPR2基因突变严重影响患者的临床表型及预后,携带基因突变的患者总体死亡风险比不携带突变的患者高2倍[7]。2013年我们首次阐明ALK1和ENG是中国遗传性出血性毛细血管扩张症相关肺动脉高压的主要致病基因,这两个基因的突变可以解释71.4%患者的病因。2016年我们团队与全球8个中心合作,整合了大样本BMPR2突变对肺动脉高压临床表型的原始数据的系统分析,进一步明确了BMPR2基因突变对患者基线表型和预后的危害作用:在全球范围内BMPR2突变携带者较非携带者平均诊断年龄早7年,临床表型更差,死亡风险更高;年龄对BMPR2突变携带者的临床表型有显着影响,相对于年龄较大的患者,携带BMPR2基因突变的年轻患者预后更差[8]。

? ? ? ?随着遗传学研究的深入,我们逐渐感觉到,肺动脉高压只是一个"症状",而不是"疾病"。每一例肺动脉高压患者都是一个特殊的存在,是一个独特的表型。也许这世界上根本就不存在特发性肺动脉高压,之所以成为"特发",是因为现阶段还不知道这一类患者的病因。值得自豪的是,最近3年来,我们利用全基因组测序和全外显子组测序技术,对300多例不携带BMPR2基因突变的特发性肺动脉高压患者进行检测,发现了数个全新的肺动脉高压致病基因和遗传修饰基因。这些新的致病基因进一步明确了特发性患者的病因,并将突变检出率从原先的14.5%提高到30.3%,使我们逐渐确立了肺动脉高压"分子分型"的理论体系。随着研究的深入,"特发"患者会越来越少,归属于特定致病基因的患者会越来越多。这些特定基因的突变是患者的病因,针对这些特定基因缺陷研发靶向药物,是对因治疗,可以逆转病理性肺血管重构,进而根除病患,延长患者寿命。

? ? ? ?遗传学研究的深入,也让我们对很多其他类型的肺动脉高压病因有了新的认识。过去,认为先天性心脏病(先心病)合并肺动脉高压一般是继发性的,肺动脉血压升高由先天性心脏缺损所导致。2016年,我们从临床研究队列中入选了294例先心病合并肺动脉高压患者,161例先心病无肺动脉高压患者,检测了所有入选者BMPR2基因的突变情况,首次发现中国先心病相关肺动脉高压中,7.5%的患者携带BMPR2突变,在先心病术后出现肺动脉高压的患者中,BMPR2基因突变比例高达12.6%,提示相当数量的先心病合并肺动脉高压患者肺动脉高压表型由基因突变引起,属于原发性肺动脉高压[9]。这些患者很可能不适合行先心病矫正手术,其治疗和临床管理应该与原发性肺动脉高压相似。因此,我们推荐对先心病相关肺动脉高压患者做遗传检测,并根据遗传检测结果制定治疗方案。

? ? ? ?有了遗传学和基础研究的结果,2013年起我们在心血管疾病国家重点实验室建立了肺动脉高压遗传检测和咨询平台,将基础研究成果向临床转化。近3年来,我们团队已为全国30余家医院、700余例肺动脉高压患者提供了遗传检测,发现117例患者携带BMPR2基因突变。这些遗传检测,明确了患者病因,为疾病治疗和危险分层提供了重要依据。我们为100多例肺动脉高压患者家属提供遗传检测和咨询,发现了27例携带突变而未发病的家属,实现了无症状家属的早期预警,并为家庭生育提供指导。

三、多种生命组学联合研究肺动脉高压的病理机制

? ? ? ?基因突变是很多疾病发生发展的基础,但是并非全部。因此,精准医学倡导从基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多种生命组层面探寻疾病发生、发展与转归的关键基因和标记物。在肺动脉高压领域,BMPR2基因突变外显率仅为20%~40%,携带同一个BMPR2致病性突变的遗传性肺动脉高压家系成员,有的5岁就有严重的肺动脉高压表型,有的72岁也完全没有疾病表型。因此,除了基因突变这一主要的遗传致病因素,其他多种因素,包括表观遗传、代谢、蛋白等多个层面的问题,都会影响疾病的发生和发展[10]。

? ? ? ?近年来,我们团队从多个生命组学入手,对肺动脉高压的病理机制进行新的探索。我们入选携带基因突变的肺动脉高压患者和携带突变不发病的家属,构建了诱导多能干细胞库;我们根据随访接近20年的家系遗传学资料,构建了BMPR2基因敲除(knock-out)、BMPR2基因突变的敲入(knock-in)大鼠模型(创新转基因动物模型)。以细胞模型和动物模型为对象,我们利用代谢组学、蛋白组学、转录组学和表观遗传组学技术,比较了多种生命组学的差异,发现了多个与突变致病紧密相关的新基因、新通路和新型标记物。此外,我们还收集患者和对照人群的肠道菌群,检测宏基因组改变。将这些多生命组学的研究整合起来,我们会进一步加深对肺动脉高压病理机制的认识,确定疾病发生、发展和转归的关键基因和标记物,进而对疾病进行亚型分类和靶向治疗。令人惊喜的是,我们团队在近20年的努力下,终于对新的致病基因、新的干预信号途径、新的治疗靶点等都有重要斩获,而这些发现均属于原始创新的重大发现,我们很快就会在国际上陆续报道。正所谓"十年磨一剑,今日始出锋芒"!

四、展望

? ? ? ?回首往昔,我们对于肺动脉高血压的认识和理解不断加深。1973年,世界卫生组织(WHO)在瑞士日内瓦召开第一次全球肺高血压会议,将肺高血压分为原发性和继发性两类。临床除了吸氧、利尿剂和地高辛之外,几乎无药可用,肺动脉高压的病理机制一片混沌。1998年,第二次全球肺高血压会议将诊断分类由两分类法改为五分类法,静脉滴注依前列醇、口服波生坦、皮下注射曲前列尼尔、吸入用伊洛前列素等多个靶向药物的上市,改变了一些危重患者的短期预后。但随着长期随访数据的逐渐清晰,如何真正长期改善这些患者的生存率成为目前最令人焦虑的问题,核心挑战是过去治疗的靶点其实并非疾病的源头。

? ? ? ?2000年,第一个肺动脉高压致病基因BMPR2被克隆,遗传在肺动脉高压中的作用被逐渐确认。最近十余年,肺动脉高压的研究逐渐加速,临床队列的表型组学与生物医学的生命组学相结合,产生了大量新发现,这些发现不断更新我们对病因的认识,并为疾病的治疗提供了更接近疾病本质的潜在靶点。

? ? ? ?精准医学集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系,体现了现代医学理念"简单到复杂,复杂到精准"的发展趋势,也代表了临床实践发展的方向。我们错过了基因组时代、个体化治疗时代,我们不能再错过精准医疗时代。近两年,党中央、国务院高度重视科技创新,连续颁布《关于深化体制机制改革加快实施创新驱动发展战略的若干意见》(中发[2015]8号)、《国家创新驱动发展战略纲要》(中发[2016]4号)、《健康中国2030规划纲要》,国家卫生和计划生育委员会颁布了《关于全面推进卫生与健康科技创新的指导意见》,我们正处在医疗创新最好的时期。精准医学,是革新,是趋势,是必然,但不会一蹴而就,也不会自动到来,需要我们脚踏实地,撸起袖子加油干。

? ? ? ?20年前,我们立下的志愿和初心,把肺动脉高压患者治疗好,提高他们的长期生存率,改善他们的生活质量。20年过去,我们从未离开这个承诺和责任。我们很高兴的看到,我们国家肺动脉高压诊治中心如星星之火,逐渐燎原,肺动脉高压的治疗日益规范,右心导管检查、急性肺血管扩张实验已经成为常规,患者一年生存率从68%提高到90%。在肺动脉高压精准医学研究方面,我们与美国、法国等西方国家处于同一起跑线。我们已建立了一个令西方专家羡慕的肺动脉高压患者队列和生物样本库,组织了一个包括内科、外科、影像学、病理学、流行病学、生物信息学、遗传学和统计学的综合型研究团队,并在20年的积累下,率先开展了多项肺动脉高压生命组学研究。尽管肺动脉高压依然面临诸多临床挑战,但我们相信,随着国家精准医学计划地推动,肺动脉高压的机制研究和基础研究将进一步加强,我们的工作必将使肺动脉高压成为越来越清晰、结局越来越好的一组临床综合征。

参考文献(略)

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